El objetivo fundamental del tratamiento de la hemofilia es la corrección temporal del defecto de la coagulación.

Desde que se hicieron las primeras descripciones de la hemofilia (Siglo II de la Era Cristiana) hasta el momento presente, los mayores avances en el campo de la hemofilia han sido los logros obtenidos en la terapia sustitutiva y en el tratamiento de la artropatía hemofílica. Si pensamos que el hemartros constituye la manifestación más frecuente en hemofilia, resulta lógico que su prevención haya sido objeto de muchos estudiados.

Brinkhouse y colaboradores desde 1947 hasta 1967 hicieron estudios administrando pequeñas cantidades de plasma cada tres días y medio en perros hemofílicos. Observaron que  la frecuencia y gravedad de los hemartros disminuían de forma importante no existiendo evidencia   de enfermedad articular comparándolo con lo que ocurría en perros hemofílicos a los que no se había tratado de esta forma.

Esta observación resultó fundamental para determinar la dosis a administrar en los protocolos de profilaxis.

En 1960,los crioprecipitados y la fracción de Cohn supusieron  una buena alternativa para el tratamiento de la hemofilia  ya que con estos productos se administraban pequeñas cantidades en comparación con las grandes cantidades que eran necesario administrar cuando se utilizaba el plasma, lo que podía provocar una sobrecarga cardiaca.

Subsecuentemente la irrupción de los concentrados de factor VIII y IX ha facilitado el tratamiento de la Hemofilia.

Los mayores avances en el tratamiento de la hemofilia se han realizado en las últimas décadas del siglo XX con la aparición de los concentrados de factor y también con el desarrollo de Centros de Tratamiento Integral de la Hemofilia.

La introducción de los concentrados de factor se vio ensombrecida por las complicaciones infecciosas (VIH-VHC) y las complicaciones inmunológicas (desarrollo de inhibidores frente a los factores VIII o IX).

En la actualidad al disponer de productos plasmáticos y recombinantes seguros la posibilidad de aparición de complicaciones infecciosas es prácticamente nula. Sin embargo, la aparición de inhibidores es una complicación que persiste en la actualidad.

En 1970 se introdujo el llamado AUTOTRATAMIENTO o TRATAMIENTO DOMICILIARIO que supuso un gran avance  ya que mejoró la calidad de vida del paciente hemofílico .Al disponer de la terapia en su domicilio podía administrarse el factor de forma más precoz y por tanto controlar la hemorragia de forma inmediata, lo que iba a suponer un menor consumo de factor.

El otro tipo de tratamiento es la PROFILAXIS

Teóricamente, la profilaxis puede definirse como la inyección intravenosa de factor para prevenir el sangrado. Por tanto, la profilaxis comprenderá tanto la administración de factor previamente a una intervención quirúrgica para evitar el sangrado como el tratamiento continuado a largo plazo para controlar los sangrados.

En septiembre del 2002 el Comité Pediátrico de Hemofilia en una Reunión celebrada en Londres estableció los siguientes conceptos:

Profilaxis primaria determinada por la edad.-Tratamiento continúo a largo plazo iniciado antes de los dos años.

Profilaxis primaria determinada por el primer hemartros.-Tratamiento continuado a largo plazo  después de iniciado el daño articular, no habiendo tenido más de un  hemartros.

Profilaxis secundaria. Tratamiento continúo a largo plazo que no cumple ninguno de los dos apartados.

Profilaxis secundaria a corto plazo. Es el instaurado de forma puntual para prevenir un sangrado

Tratamiento a la demanda. Es el instaurado para tratar un episodio hemorrágico

BENEFICIOS DEL TRATAMIENTO PROFILÁCTICO:

 

  • Evita la aparición del daño articular
  • Controla los sangrados
  • En los países desarrollados, constituye el objetivo del tratamiento de los niños hemofílicos                                              

RIESGOS DEL TRATAMIENTO PROFILÁCTICO:

 

  • Seguridad de los concentrados plasmáticos y recombinantes
  • No influye en la aparición de inhibidores
  • Es fundamental una farmacovigilancia

 INICIO DE LA PROFILAXIS:

 

  • Hemofílicos con tasa basal de factor<1%
  • Edad comprendida entre 1-2 años
  • Situaciones que pueden variar comportamiento clínico: tendencia hemorrágica del paciente, situación social de la familia, experiencia de cada Centro.

 

DOSIS A UTILIZAR:

 

  • Dosis que mantenga niveles>1%
  • Se individualizará según Vida media, aclaramiento, recuperación del concentrado administrado
  • Se monitorizaran los niveles antes de la siguiente dosis. 

INTERVALO DE LAS DOSIS:

 

  • Hemofilia “A” cada 48 horas
  • Hemofilia “B” cada 72 horas

 

DURACIÓN DE LA PROFILAXIS:

 

  • De forma general hasta los 18 años
  • Debe individualizarse

 

SEGUIMIENTO DE LA PROFILAXIS;

 

  • Seguimiento clínico del aparato locomotor
  • Resonancia magnética de las articulaciones

 

RELACIÓN COSTO-EFECTIVIDAD:

 

  • Reduce las hospitalizaciones
  • Mejora la calidad de vida
  • Incrementa el rendimiento escolar
  • Incremento de la productividad.

 

 

OBJETIVO ACTUAL DEL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA

 

 

En el momento actual, el objetivo del tratamiento de la Hemofilia es:

 

  • Mejorar la biosíntesis de los concentrados
  • Aumentar su actividad funcional
  • Conseguir una mayor disponibilidad
  • Aumentar la vida media de los concentrados

 

En cuanto a la terapia génica se ha logrado la expresión del factor IX en niveles terapéuticos en ratones hemofílicos. También se ha logrado la expresión del factor IX en perros hemofílicos aunque a unos niveles menores.

Pues bien, es objetivo del tratamiento de la Hemofilia lograr la expresión en el paciente hemofílico tanto del factor IX como del factor VIII. Hasta ahora se han realizado ensayos clínicos a este respecto que han permitido demostrar que ciertos aspectos se pueden  predecir desde el modelo canino hemofílico pero existen otras dificultades en su desarrollo dada las características particulares del modelo animal.

En lo que respecta al tratamiento de la principal complicación del mismo en hemofilia, es decir, la aparición de un inhibidor es fundamental:

  • Conocer la influencia de los factores genéticos en el desarrollo del inhibidor, tanto en lo que se refiere a la mutación que ha originado la hemofilia como en lo que se refiere al sistema de histocompatibilidad.
  • Papel del sistema inmunitario
  • Influencia de factores exógenos (tipo de factor, cambio de factor, edad de inicio en el tratamiento de la hemofilia.)
  • Influencia de los procesos inflamatorios.
  • Por último uno de los objetivos en el tratamiento de los inhibidores será mejorar la antigenicidad e inmunogenicidad de los concentrados de factor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 FARMACOCINÉTICA Y CÁLCULO DE LA DOSIS

 Hasta la actualidad se desconoce la dosis  ideal de factor VIII o IX a administrar sin  que ello  suponga una sobredosis. Se realizan muchos ensayos para evitar las implicaciones éticas que supondría la reducción de la dosis para el control de las hemorragias.

 

Podemos considerar como DOSIS APROPIADA la cantidad de factor administrada  para lograr una hemostasia que controle la hemorragia.

 

La dosis se calculará en U.I./Kg de peso. Los cálculos se harán en base de que 1 U.I.de FVIII/Kg de peso logra subir los niveles de factor en el plasma  O.002 U/ml y 1 u.I. de factor IX/Kg de peso 0.001 U/ml.

 

Muchas de las diferencias en la recuperación esperada se debe al variable volumen de distribución .El factor VIII es exclusivamente intravascular mientras que el factor IX se difunde por el espacio extravascular.

 

La dosis a administrar para lograr la hemostasia varía mucho dependiendo de una serie de parámetros:

 

Severidad de la hemorragia

 Propiedades farmacológicas de los productos (vida media, recuperación del factor basada en el volumen de distribución en los compartimentos vasculares, aclaramiento).

 

La terapia debe administrarse lo más precozmente posible para prevenir el daño muscular o articular y se mantendrá hasta que se logre una hemostasia adecuada.

 

Es conveniente, antes de iniciar la terapia sustitutiva o cuando se cambia de producto, practicar un estudio farmacocinética. Este estudio nos permitirá conocer la recuperación del factor, su aclaramiento, volumen de distribución y vida media, lo que nos permitirá administrar la dosis más idónea. En los hemofílicos que van a ser sometidos a una intervención quirúrgica  selectiva,   será necesario practicar vida media y recuperación en los periodos no hemorrágicos.

Se administrarán 50 U.I./Kg para lograr subir los niveles del factor VIII a un 100% y a las 8 o 12 horas   se administrará la mitad de la dosis para mantener  los niveles en un 100%.

Se monitorizaran los niveles de factor VIII para ajustar la dosis.

 

El cálculo de la dosis de factor IX a administrar es diferente debido a la recuperación  del factor IX, que es de un 50% por la difusión  del factor a espacios extravasculares. Existe evidencia de que el factor IX se une a elementos de la pared vascular más específicos al colágeno. Por tanto, para subir el nivel del factor IX al 100% se administraran 100 U.I./Kg y se repetirá la mitad de la dosis a las 8-12 horas para mantener niveles de un 100%.

 

Existen dos tipos de administración del concentrado de factor: en bolo o en infusión continua.

 La infusión continua tiene la ventaja de un gasto menor y de una más fácil monitorización ya que los niveles plasmáticos del factor se mantendrán uniformes sin que se produzcan picos. Es la forma de administración recomendada en la cirugía programada.

Si el factor se administra en infusión continua se inyectará una dosis inicial de 50 U.I/Kg de factor VIII o 100 U.I./Kg de factor IX que se repetirá a las 12 horas, lo que nos permitirá conocer la dosis a administrar cada hora por Kg de peso.

 

A continuación se transcribe  una tabla orientativa de los niveles de factor VIII o IX en ciertas hemorragias para su control:

 

Lugar de la hemorragia  Nivel óptimo(%)  Dosis(U.I./Kg) FVIII      FIX          Días

Articulación                               30-50                                      15-25      30-50        1-2

Músculo                                     30-50                                     15-25       30-50        1-2

H.digestiva                                40-60                                      30-40      40-60        7-10

H.mucosa oral                         30-50                                      15-25       30-50     hasta curación

Epistaxis                                  30-50                                      15-25       30-50          id

Hematuria                              30-50                                      15-25       30-50          id.

H.cerebral                              80-100                                    50             80-100       10-21

H.retroperitoneal                  50-100                                    30-50        60-100         7-14

Cirugía o traumatismo        50-100                                    30-50         60-100     hasta curación

 

No obstante, cada Centro con arreglo a su experiencia es la que establece a dosis idónea para lograr la hemostasia que controle la hemorragia.

 

 

 HEMORRAGIAS ESPECIFICAS

 

HEMORRAGIAS DE BOCA Y CUELLO.-

 Las hemorragias del suelo de la boca, faringe y/o epiglotis pueden producir una parcial o total obstrucción de las vías aéreas. Así es posible observar  en ocasiones esta situación como complicación de la colocación de un cateter en subclavia. Por eso, se trataran de forma precoz y agresiva hasta que la hemorragia se controle. Resulta necesario mantener al paciente en niveles de un 80%.

 

COMPLICACIONES DE LAS HEMORRAGIAS ARTICULARES.

 

Las hemorragias de las caderas producen un aumento de la presión intraarticular por la sangre acumulada. La inflamación consecuente puede producir una necrosis de la cabeza femoral. El tratamiento se iniciará precozmente administrando la dosis cada 12 horas durante tres o más días.

 

COMPLICACIONES DE LOS HEMATOMAS MUSCULARES.

 

De todos los hematomas musculares  el que presenta una complicación más importante es el hematoma de psoas, más frecuente en pacientes jóvenes. Aunque el dolor es el síntoma más importante, también aparece en muchos casos  una imposibilidad de flexionar el muslo. También se puede producir una pérdida de la sensibilidad por compresión del plexo sacro del nervio femoral. Se administrarán dos dosis diarias para mantener los niveles del factor en un 20%, así como el reposo en cama.

 

 

SINDROMES COMPARTIMENTALES

 Las hemorragias musculares en los compartimentos cerrados como el brazo, antebrazo, muñeca y regiones anterior y posterior del compartimiento tibial pueden comprimir los nervios y vasos sanguíneos. Los síntomas iniciales, como el dolor y edema,  parecen ser precedidos de parestesias y pérdida del pulso. Se administrará factor cada 12 horas y si no se obtiene respuesta será necesaria una descompresión quirúrgica.

 

HEMORRAGIAS SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

 

Habitualmente son debidas a traumatismos. Se practicará de forma inmediata un TAC. No obstante, antes del diagnóstico por imagen y neurológico se administrará factor, manteniéndose niveles entre un 80-100%. La hemorragia tardía suele aparecer a las 3-4 semanas  de la injuria. No obstante, cuando un paciente sufre un traumatismo craneal se le administrará de forma inmediata el factor aunque la injuria sea leve. El tratamiento de un episodio hemorrágico agudo se mantendrá durante 2semanas y a continuación se hará un tratamiento profiláctico durante seis semanas para evitar el resangrado.

 

HEMATURIAS

 

En la población hemofílica la hematuria no es infrecuente, siendo los traumatismos, cálculos e infecciones la causa de aquella.

El tratamiento consiste en incrementar el aporte de líquidos bien por vía oral bien por vía endovenosa y una pequeña dosis de esteroides durante tres o cuatro días .En ocasiones es necesario administrar factor para la resolución de la hematuria. Los antifibrinoliticos están contraindicados por el riesgo de obstrucción por coágulos

En casos de rehabilitación tras cirugía ortopédica está indicada la profilaxis, administrándole factor los días en los que haga rehabilitación.

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